Polio y elección como gobernador del presidente Franklin D. Roosevelt
Por la primavera de 1922, podía pararse con la ayuda de los caballetes de hierro, y estaba decidido a volver a entrar en política. Le animaban su esposa y antiguo apoyo, Louis Howe. Roosevelt volvió a la vida pública en una cena del Partido Demócrata en Nueva York como orador en 1924. Al año siguiente pronunció un discurso ante la convención del partido en el Madison Square Garden y nominó a Alfred E. Smith como candidato del partido a la presidencia, un puesto para el que Smith fue derrotado. Roosevelt estaba ganando fama de líder partidario leal a los líderes del Partido Demócrata y todavía popular ante los votantes.
Al Smith volvió a postularse para presidente en 1928, y nuevamente pidió a Roosevelt que presentara su nominación ante la convención. Smith se había vuelto antiprohibicionista, pero Roosevelt, que era gobernador de un estado que aplicaba la Prohibición, tenía que aparentar ser un hombre seco. No podía hacer nada antes de la convención que le proporcionara algún tipo de denegación. Roosevelt nominó a Smith, haciendo un discurso antiprohibicionista, que renegó al día siguiente, pero Smith no consiguió la nominación. Hay especulaciones de que los partidarios de Smith, dejaron que Roosevelt tuviera la nominación para gobernador para que Roosevelt asumiera la culpa del triunfo abrumador del Partido Republicano que siguió. El gobernador Roosevelt se dedicó activamente a establecer una Administración de Asistencia de Emergencia Temporal en Nueva York para ayudar a los desempleados durante la Gran Depresión que siguió al estallido de la bolsa de valores en 1929. Su asistente para este proyecto, Harry Hopkins, sería el asesor más valorado de Roosevelt durante los próximos doce años.
El gobernador Roosevelt tomó posesión de su cargo en enero de 1929. Desde el principio tomó una posición liberal, luchando contra la legislatura controlada por los republicanos. Propuso, pero no pudo hacer que se aprobara, un proyecto de ley de pensión para ancianos. En 1930 creó un impuesto estatal por la venta de petróleo y gas natural. El impuesto serviría para aliviar la carga impositiva de las familias trabajadoras del estado y los ingresos se destinarían a un nuevo programa para madres y niños dependientes. Firma una ley para la regulación estatal de las compañías de seguros. Firma una ley que establece la Comisión de Servicios Públicos del Estado. Consigue que se apruebe la Ley de Ives-Quinn, que protege a los trabajadores ante las lesiones en el trabajo, y una ley para la construcción de viviendas públicas de bajo coste.